A história começa quando a protagonista fica viúva. Enquanto veste o defunto e serve uma canja a todos presentes no velório, Dona Santa (Nair Bello) vai cogitando sobre o que há-de fazer da vida, já que o ganha-pão da casa era o táxi do marido. Com efeito, ela mal tem tempo para chorar a sua morte, pois tem toda uma família a seu cargo a reclamar atenção: a filha Dileta (Cláudia Alencar), o genro Sílvio (Amilton Monteiro), que apenas pensa na política e no seu partido, o PLD, e os dois netos, Sidney (Selton Mello) e Margaret (Renata Nogueira). É assim que, após muito pensar, Dona Santa toma a decisão de assumir a profissão do marido e tornar-se motorista de táxi.

Cada episódio mostra-nos uma aventura diferente. Sempre com muitos problemas ao mesmo tempo, nas maiores dificuldades Dona Santa conta com a colaboração do padre Ferdenuto (Elias Gleiser), que almoça quase sempre em sua casa, no bairro do Bexiga. Vão então surgindo novas personagens que apresentam sempre um conflito por resolver.

Nesta nova etapa da sua vida, Dona Santa vai conhecer, por exemplo, uma louca que mata os seus familiares e os enterra no quintal. Em outra ocasião, recebe a informação de que a sua casa foi construída sobre um charco e que está prestes a cair. Também não faltam situações perigosas, como um sequestro por parte de um bandido que a obriga a fazer sapateado numa casa deserta. E até chega a aparecer um pretendente português, com quem Dona Santa falará sobre o Bacalhau à Gomes de Sá e os Ovos-moles de Aveiro com bastante conhecimento de causa…

Diferentemente do que acontecia com as produções exibidas no horário nobre, Dona Santa não foi concebida para ser uma telenovela, mas sim uma série. Cada episódio é uma história com princípio, meio e fim, não existindo continuação de uns para os outros.

Revoltado com o tratamento dado pela imprensa à telenovela portuguesa Palavras Cruzadas, antecessora de Dona Santa, Nicolau Breyner teceu duras críticas a esta série: “O que me espanta realmente é o excesso crítico em relação ao produto nacional e a sua falta em relação ao que é estrangeiro. Vi uma coisa chamada Dona Santa que achei abaixo de tudo quanto há. Não pode ser pior: representação, realização… Em nenhum jornal saiu uma crítica a Dona Santa…”

Outro facto digno de registo é a substituição do ator que fazia de Sílvio, o genro de Dona Santa. Interpretado por Amilton Monteiro, de um dia para o outro o seu papel é assumido pelo ator Zecarlos de Andrade, sem que seja dada qualquer explicação ao telespectador.

Ainda a propósito de trocas de atores, a TV 7 Dias revelou um pormenor interessante: a personagem Margaret, neta de Dona Santa, oficialmente interpretada por Renata Nogueira, foi algumas vezes assumida pela sua irmã gémea, Daniela Nogueira.

Contudo, o artigo mais apelativo da TV 7 Dias foi, sem dúvida, o relato do quotidiano de uma taxista portuguesa, de nome Maria Adelaide – a “Dona Santa de Lisboa”!